Az utóbbi évek intenzív kutatásainak eredményei alapján mintegy 40.000 személyre kiterjedô vizsgálatsorozat eredményeként vashiányos állapotról akkor beszélhetünk, ha a vasvizsgálatok 2/3-a kóros (szérum vas, ferritin, erythrocyta, protoporfirin, transzferrin-szaturáció és MCV), míg vashiányos anaemiáról, ha a vashiány mellett a haemoglobin értéke 5,0 mmol/l vagy az alatti (1).
A vashiány a haematológiai változásokon túlmenôen számos egyéb tünettel jár együtt. Terhes nôk hiányos vasellátottsága esetén nô a koraszülések gyakorisága, és a kis testtömeggel születôk aránya, jelentôs a perinatális halandóság is (2, 3). Vashiányos csecsemôk, kisgyermekek mentális és motoros aktivitása lelassul, az iskolás korú gyermekek teljesítménye elmarad az egészséges átlag eredményeitôl. A csecsemôkori vashiányos vérszegénység, hacsak rövid ideig is áll fenn, adequat vasterápia ellenére is a szellemi funkciók irreverzibilis csökkenését eredményezi (1). Zavart szenved a sejt közvetített immunitás, a leukociták baktérium fagocitáló funkciója, csökken a bakteriális fertôzésekkel szembeni ellenálló képesség, az állóképességet igénylô fizikai teljesítmény is (4).
A vashiányos állapottal szemben a vastúlterhelés számos olyan patológiás elváltozást indukálhat, amelyek rizikótényezôként szerepelnek etiológiai szempontból egymástól távolálló kórképekben. A vastúlterhelés legnagyobb kockázata primer, genetikailag determinált hemokromatozisban van, ahol a gyomor-bél rendszer elvesztette vasfelszívódást szabályozó képességét, és ezért a korlátlanul felvett vas felhalmozódik a májban, hasnyálmirigyben, szívben és bôrben. A betegség hosszú idôn keresztül latens, majd különbözô klinikai képekben (pigmentált bôr, cirrhosis, diabetes, szívelégtelenség, artritis stb.) manifesztálódik. A legújabb kutatások eredményei összefüggést találtak a vasraktárak feltöltôdése és egyes daganatos megbetegedések elôfordulásának gyakorisága között is (5, 6). A vastúlterhelés segíti a tumorok növekedését, pozitív összefüggés tapasztalható a szérum ferritin koncentráció és a hepatocelluláris karcinoma között, bár nem növeli a tumoros halálozás kockázatát. A magas szérum transzferrin szaturáció esetén pedig megnövekedik a kolorectális és tüdôkarcinomák kockázata (1). A telített vasraktár és a magas szérum LDL koleszterin szint együttes jelenléte fokozottan növeli az akut miokardiális infarktus elôfordulásának gyakoriságát (7, 8). Az a tény, hogy a genetikai determináltságot kivéve a túlzott vasbevitel etiológia szempontból egymástól távolálló kórképekben patogenetikai tényezô lehet önként felvetette a kérdést, hogy a fokozott vasbevitel, milyen celluláris, sejtszintű károsodásokat idézhet elô. Napjainkban e ténynek egyik legelfogadottabb magyarázata a vas és a szabad-gyökök termelôdésének kapcsolata.
Az élô szervezet aerob, vagy anaerob mechanizmusa vizes közegben zajlik. Ebben a miliôben következik be az elemi oxigén redukciója, amelynek során nagy reaktivitású termékek keletkeznek. Az elemi oxigén redukciójakor képzôdô termékek fiziológiás körülmények között természetes anyagok. Szabad-gyökök termelôdnek pl. a xantin-oxidáz, aldehid-oxidáz flavin-dehirdogenáz vagy peroxidáz enzimek működése közben. Ugyancsak szabad-gyökök keletkeznek endogén anyagok autooxidációja során is (pl. katekolaminok, flavinok, ferredoxin stb.).
A szabad gyököknek igen fontos szerepe van a baktericid hatás létrejöttében, a celluláris védekezés mechanizmusában. A szabad gyökök iránt a biológiai közeg szinte valamennyi alkotóeleme érzékeny. Szabad-gyökök hatására jellemzô károsodások érik az extracelluláris teret, a biológiai membránt és a mitokondriumokat is. A biológiai membrán sérülésében egyaránt fellelhetô a fehérje és lipidkomponensek károsodása, az enzimtermészetű fehérjék aktivitásának csökkenése. A membrán lipid komponenseit érô károsodás a lipidperoxidáció, amely elôször a többszörösen telítetlen zsírsavakon következik be.
A membránműködés károsodásakor a keletkezô lipidfragmentumoknak biológiai aktivitásuk is van. A peroxidált termékek kijutnak az extracelluláris térbe, befolyásolják a vaszkuláris permeabilitást, fokozzák a leukocitakemotaxist, megváltoztatják a foszfolipáz aktivitást is. A foszfolipáz működés megváltozása következtében arachidonsav válik szabaddá, amelynek következményeként prosztaglandinok, és különbözô endoperoxidok keletkeznek. A hidrogénperoxid fokozott termelôdése okozza a hisztamin kiáramlást, amely a vaszkulatúra további károsodásához vezet.
A sejtorganellumok érzékenyebbek a peroxidáló hatások iránt így pl. mitokondriumokban duzzanat, lízis, dezintegráció jön létre. Mikroszómákban a peroxidáció megváltoztatja egyes oxidatív úton metabolizálódó gyógyszerek hatásmechanizmusát. A DNS károsodása szabad-gyök hatások következtében súlyos következményekre vezethet. A repair enzimek ártalma és a DNS károsodása közvetlenül is bekövetkezhet (9). A defektenzimek működése megzavarja a repair-, és replikációs fázist, mutagenezis, illetve karcinogenezis alakul ki (10). Számos tumorféleségben közvetlenül is igazolták a szuperoxid-gyökök és a lipidperoxidáció fokozódását. A szabad gyökök (szuperoxidgyök, hidrogénperoxid, hidroxil-gyök), keletkezésének feltételei a környezet külsô hatásai következtében is folyamatosan adottak. Pl. ionizáló sugárzások, UV fény, kémiai behatások, fotokémiai reakciók stb. is szabadgyök termelôdéssel járnak.
A fiziológiás körülmények között keletkezô szabad-gyökök természetes enzimatikus és nem enzimatikus kontroll alatt állnak (11).
Intracelluláris antioxidánsok (Enzimatikus kontrollok)A szabad gyökök hatásának létrejöttében fontos szerepet töltenek be az élô szervezetben elôforduló nehézfémek elsôsorban a vas és a réz (12, 13). A vas katalizálja a hidrogépnperoxid bontását, így elôsegíti a lipidperoxidációt (14).
A lipidperoxidáció-láncreakció beindulása újabb szabad-gyökök keletkezésével jár, amely reakciókat tovább katalizálják a már említett nehézfémek, a vas és a réz. A fémkatalizátorok szerepe az élô szervezetben fiziológiás körülmények között messzemenôen szabályozott. Amennyiben e szabályozó mechanizmusok károsodást szenvednek, vagy a szabályozó mechanizmusok kapacitását meghaladják a fokozott vasbevitel és következményei, úgy a terheléssel arányosan alakulnak ki mindazon változások, amelyeket a szabad-gyök hatások indukálnak.
A vashiányos anémia kezelése esetén az elmondottak értelmében a mellékhatásmentes terápia igen szoros laboratóriumi kontrollt igényelne, hiszen megkövetelné a szérum vas, vaskötôkapacitás, vastelítettség, transzferrin szint (celluláris antioxidáns) meghatározása mellett a szabad-gyök hatások mértékének, az antioxidáns mechanizmusok státuszának részletes vizsgálatát és a nemkívánatos celluláris szintű következményeknek a kompenzálását is. Természetes, hogy a vas státusz meghatározására szolgáló laboratóriumi vizsgálatok nem bôvíthetôk olyan mértékben, amelyet a biztonságos terápia megkövetelne. A hatékony vasterápiát alapvetôen meghatározó tény továbbá, hogy a vasháztartás zavarai és a zavarok következményei nem izolálódnak, hanem dinamikus összefüggésben vannak a vashiány miatt kialakult anyagcsere-folyamat zavarokkal, az egész szervezet funkcionális állapotával. Ez a tény pedig nem választható el a nyomelem háztartásban kialakult zavaroktól sem (15).
Korábban a szubsztitúciós terápiás beavatkozások hagyományosan helytelen szemlélete volt a hiányállapotok megszüntetésére alkalmazott készítmények alkalmazásakor a monoterápia, ezért e módszer revíziójának szükségességét esetenként csak késôn vették észre, esetleg hosszú vizsgálatsorozat eredményeként. Kivételt képeznek azon esetek, amikor esetleges szervfunkció zavarok, vagy egyéb károsodások ezt kifejezetten indokolják (pl. vesekárosodás esetén a magnézium bevitel csökkentése, calcium bevitel fokozása, vagy terhességi toxikózisban a magnézium bevitel fokozása stb.).
E tények ismeretében nyilvánvaló, hogy indokolt olyan vasat is tartalmazó készítményeket alkalmazni, amelyek egyrészt nem rendelkeznek a két, vagy háromértékű vas nemkívánatos celuláris szintű hatásaival, másrészt alkalmasak lehetnek a vashiányos állapotot kísérô anyagcserefolyamat zavarok korrigálására is, illetve olyan anyagokat is tartalmaznak, amelyek közvetlenül kivédhetik az esetleges „nemkívánatos” vashatást. Úgy tűnik, hogy e követelményeknek jelenleg Humet® készítmény felel meg legjobban, mert fiziológiás szubsztráthoz, a huminsavhoz kötött vas mellett olyan létfontosságú nyomelemeket is tartalmaz, amelyek bevitele, pótlása minden szempontból indokoltnak bizonyul. A készítmény hatóanyagai közül kiemelendô a vas mellett második legfontosabb nyomelem a cink, amelynek legfontosabb biokémiai funkciói: enzimek aktivátora, szerkezet átalakító nyomelem.
A cink hiánya súlyos következményekkel jár, így többek között növekedési, csontképzôdési rendelenességeket okoz, dermatitisszel járó állapotokat idéz elô, gátolja a fehérje és szénhidrát anyagcserét (16), csökkenti a celluláris immunitást (17, 18), a T és B limfocyta funkciókat (19, 20), a plazmamembrán funkciókat (21), a DNS függô RNS polimeráz enzimek aktivitását (21, 22). A cinkion további jelentôs szerepe, hogy aktivátora a karboxipeptidáz, szénsavanhidráz, alkohol-dehidrogenáz enzimeknek is, jelentôs funkciója van a látás mechanizmusaiban és az inzulin molekula stabilizálásában. További jelentôs nyomelem a készítményben a réz, amelyet a ceruloplazmin (mint hatékony antioxidáns) tartalmaz, amely a kétértékű rézbôl egyértékű rezet képez és e folyamatban keletkezett egyértékű rezet a molekuláris oxigén oxidálja kétértékű rézionná, csökkentve a szuperoxid-gyök keletkezésének lehetôségét. Aktivátora az egyik legfontosabb celluláris és extracelluláris antioxidáns rendszernek a szuperoxid-dizmutáznak és az intracelluláris citokróm oxidáz antioxidáns rendszernek.
További fontos nyomelem a szelén. Széleskörű epidemiológiai klinikai és kísérletes vizsgálatok eredményei igazolták, hogy a szelénstátusz és a rendkívül eltérô etiológiájú kórképek patomechanizmusa között szoros összefüggés tapasztalható. Szelénhiány indukálhat pl. szív és érrendszeri megbetegedéseket, ateroszklerózist stb. (23). A szelén aktivátora az egyik legfontosabb antioxidáns rendszernek a szabad-gyökök elleni védekezôképesség folyamatában a glutation-peroxidáz enzimnek. A készítmény egyéb nyomelem mellett makroelemeket, káliumot és magnéziumot is tartalmaz, s e tény kizárja vesekárosodásokban történô alkalmazásának lehetôségét. Több évtizedes kutatások és vizsgálatok eredményei alapján voltak utalások arra vonatkozóan, hogy a készítmény huminsav tartalma miatt még tartós alkalmazásakor sem várható a vas túladagolásának lehetôsége. Ennek ellenére szoros laboratóriumi kontroll mellett ajánlottuk a volt daganatos betegeknél (1-14 évvel a kezelés után) esetenként tapasztalt vashiányos állapotban. 205 vizsgált betegünk (195 nô, 10 férfi 29-65 között) mintegy 110 esetben tapasztaltunk vashiányos állapotot. A vizsgált személyeknél három havonta végeztünk a vas státusz meghatározása mellett komplett hematológiai, klinikai-kémiai, klinikai-biokémiai vizsgálatokat is. A készítmény alkalmazását követôen az elsô kontroll alkalmával vashiányos állapotot már nem tapasztaltunk. A fokozott vasbevitel ellenére a szérumvas koncentráció nem haladta meg a megengedett határértéket, valamint a vastelítettség sem. A vizsgált személyek közül csak egy esetben tapasztaltunk emelkedett szérumvas szintet. A hemoglobin hematokrit érték lassú emelkedést mutatott, ennek valószínű magyarázata, hogy a volt betegek közül sokan részesültek csontvelô-károsító hatással is rendelkezô citosztatikus, és/vagy sugárkezelésben, továbbá, hogy ezen esetekben a B12 vitamin és a fólsav alkalmazása kontraindikált, vagy erôsen megfontolandó. A fokozott vasbevitel nem befolyásolta a lipidperoxidáció mértékét és a májfunkciós értékeket sem. Elgondolkoztató a vörösvértest sülylyedés csökkenése és a kalcium háztartás érintetlensége, amely egyéb, hosszú ideig tartó vasterápiás kezelések alkalmával mind a klinikai tünetekben, mind a kalcium háztartásban jelentôs változásokat okozhat. A tapasztalt általános közérzet, erônlét javulás hatás vizsgálata és értékelése eseteinkben nem szerepelt az elsôrendű szempontok között, bár a vizsgált személyek a készítmény pozitív hatásáról számoltak be.
Kellô kritikával élve elsôsorban saját vizsgálataink eredményeire támaszkodva megállapítottuk, hogy biztonságos laboratóriumi kontroll mellett még olyan komplikált esetekben is, mint a volt citosztatikus és/vagy sugárkezelt betegek a vas és nyomelemháztartás zavarai és a zavarok következményei biztonságosan és gyorsabban rendezhetôek, mint a hagyományos vasterápia alkalmazásakor, s ezért várható, hogy kevésbé komplikált esetekben a vas-, és nyomelemhiányos állapot biztonságosan és rövid idô alatt rendezhetô mellékhatás mentesen. A vesekárosodások mellett alkalmazása Wilson kórban kontraindikált a készítmény réz tartalma miatt.
Irodalom: 1. Iron Nutrition in Health and Disease. XXXI. Berzelius Symposium. Stockholm. August. 24-27. 1995. – 2. Antal M., Biró L., Szépvölgyi J. és mtsai.: Felnôttek vasellátottságának jellemzôi Magyarországon. Táplálkozás-Anyagcsere-Diéta. 1, 31-37, 1995. – 3. Schol T.A., Hediger M.L.: Anaemia and iron deficieny anaemia. Am. J. Clin. Nutr. 59, 4925-5015, 1994. – 4. Cook J.D., Sikne B.S.: Iron deficieny and diagnosis. J. Int. Med. 226, 349-355, 1989. – 5. Stevens R.G., Jones Y., Micozzi M.S., Taylor P.R.: Body Iron Stores and the Risk of cancer. New Ing. J. Med. 319, 1047-1052. 1988. – 6. Stevens R.G.: Excess Iron and risk of cancer. Abstracts p 44. The Swedis Nutr. Found. 20th Int. Symp. 1995. – 7. Herbert, V.: Iron worsens high cholesterol-related coronary artery disease. Am. J. Clin. Nutr. 60, 299-300, 1994. – 8. Salonen J.T., Nysönen K., Karpela H. és mtsai.: High stored Iron levels are associated with excess risk of myocardial infarction in Eastern Finnish men. Circulation. 86, 803-811, 1992. – 9. Horváth T., Jávor T.: A szabad-gyökök biológiai jelentôségének klinikai vonatkozásai. Az Orvostudomány Aktuális Problémái. – 10. Pacifici R.E., Kelvin J.A.: Protein, Lipid and DNA repair Systems in Oxidative Stress: The Free Radical Theory of Againg Revisited. Gerontology. 37, 166-180, 1991. – 11. Gutteeridge J.M.C.: Lipid peroxidation and Antioxidants as Biomarkers of Tissue Damage. Clin. Chem. 41/12, 1819-1828, 1995. – European Beckman Conference – 12. Matkovics B., Szôllôsiné V.L.: A molekuláris oxigénbôl keletkezô gyökök. A Biológia Aktuális Problémái. 7, 203-268, 1976. – 13. Halliwell B., Gutteridge M.C.: Oxygen Free Radicals and Iron in Relation to Biology and Medicine: Some Problems and Concepts. Archiv. Biochem. Biophys. 246, 501-514, 1986. – 14. Hardwick T.J.: The Rate Constant of the Reaction between Ferrous Ions and Hydrogen Peroxide in Acid Solution. Can. J. of Chem. 35, 428-436, 1957. – 15. Richard M.J., Arnaud J., Jurkovitz T. et al.: Trace Elements and Lipid Peroxidation Abnormalities with Chronic Renal Failure. Nephron. 57, 10-15, 1991. – 16. Kôrös E., Tóth I.: A fémionok és fémkomplexek biológiai szerepérôl. A Biológia Aktuális Problémái. 14, 77-137, 1978. – 17. Duchateau J., Deplesse G., Vrijens R., Collet H.: Benefical Effects of Oral Zinc Supplementation on the Immune Response of Old People. Amer. J. of Med. 70, 1001-1004, 1981. – 18. Madhavan F.G., Onoe K., Tanaka T. és mtsai.: Impairment of cell-mediated immunity functions by dietary zinc deficiency in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. 76, 457-461, 1979. – 19. Allen J., Neil E. és mtsai.: Ann. Inter. Med. 95, 154-157, 1981. – 20. Cossack Z.H.: T-Lymphocyte Dys-function in the Elderkly Associated with Zinc Deficiency and Subnormal Nucleoside Phosphorylase Activity: Effect of Zinc Supplementation. Eur. J. Cancer. 25, 973-976, 1989. – 21. Chvapil M.: Effect of Zinc on Cells and Biomembranes. Med. Clin. of North Am. 60, 799-811, 1976. – 22. Burch E.R.: Clinical and Nutritional Aspects of Zinc Deficiency and Excess. Med. Clin. of North Am. 60, 660-675, 1992. – 23. Bogye G., Fehér J., Alfthan G., Aro A.: A szelénhiány és a magas szív és érrendszeri mortalitás kapcsolata. Orvosi Hetilap. 135, 115-118, 1988.